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藥品製造工廠 GMP
| 發布日期：2024-04-09　| 更新日期：2024-04-09 發布單位：品質監督管理組

稽查發證作業     文件（第四章）     生產（第五章）     品質管制（第六章）    醫用氣體


稽查發證作業

  1. 什麼是PIC/S?
    「PICS」（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme）是國際醫藥品稽查協約組織，其會員為各國之「西藥GMP稽查權責機關」，該組織之使命為透過會員間的交流而達到稽查品質系統的一致性，並持續致力於促進西藥GMP之國際協合及標準一致化，及推動西藥GMP國際合作。

  2. PIC/S國際組織有哪些會員國?
    至今PIC/S國際組織共有52個會員，會員逐年成長並擴及歐洲、美洲、澳洲、亞洲、非洲等世界五大洲，而台灣的食品藥物管理署亦於102年1月1日正式成為第43個會員。
    詳見PIC/S官網 (另開視窗)。

  3. 加入PIC/S組織有什麼效益?
    • 對業者之效益：
      透過實施PIC/S GMP，提昇我國製藥產業之國際形象，有助業者拓展海外市場，持續帶動我國生技醫藥產業發展。我國西藥製劑出口值自99年實施PIC/S GMP後，逐年躍升，預估從99年53億元增加為102年125億元。
    • 對政府之效益：
      利用PIC/S 平台，推動簽署雙邊合作協議，強化與國際組織之交流，擴展亞太聯盟，有效運用國際聯合GMP稽查、不良品與回收事件通報系統等國際資源，與他國建立相互認證機制，達成GMP管理制度與國際同步，同時，共享國際藥品安全資訊，更確保民眾用藥安全。
    • 對民眾之效益：及時獲知國際藥品安全資訊。

  4. 國內藥廠PIC/S GMP實施現況？
    我國推動國內藥廠全面符合國際標準，自99年1月1日起，正式採用國際PIC/S GMP標準，至103年完成全面推動作業，符合PIC/S GMP西藥藥廠計155家。

  5. 是否有食藥署參照國際醫藥品稽查協約組織（PIC/S）規範所訂定之西藥藥品優良製造規範（GMP），與相關作業指引的電子檔可供下載?
    請點擊下方連結即可下載西藥藥品製造廠相關GMP規範與作業指引。
    http://www.fda.gov.tw/TC/law.aspx?cid=68&scid=69

  • 有關實施PIC/S GMP相關技術性文件，請問有哪些參考資料？
    本署推動國內藥廠實施GMP，除公告確效作業指導手冊，製作GMP電子報，並舉辦GMP技術論壇和GMP研習營，提供業者間經驗交流，相關文件亦可參考WHO組織、PIC/S組織及十大先進國主管機關公布之規範及稽查重點，以及ISPE、PDA等單位出版品。

  • 如何申請新廠/新增劑型/新增品項/擴建/復業/遷移GMP評鑑？
    藥廠申請新設、遷移、擴建、復業、新增劑型、新增原料藥品項及新增作業項目等GMP評鑑作業時，應依規定填具「國內藥物製造工廠GMP評鑑申請表」，並檢送下列資料：
    1. 申請函。
    2. 國內藥物製造工廠GMP評鑑申請表。 DOC/PDF
    3. 通過硬體檢查之證明文件及工廠登記證(依工廠管理輔導法規定免辦理工廠登記者，則免附)及製造業藥商許可執照影本。
    4. 評鑑費用：新台幣120000元。
    5. 中文工廠基本資料：一份及電子檔。
    6. 廠內GMP相關標準作業程序(SOP)一覽表：一份。
    7. 製藥機器、設備及分析儀器設備一覽表：一份。
    8. 確效作業整體計畫書。
    9. 至少2批以上申請產品之檢驗成績書。
    10. 廠區平面圖應標示作業區潔淨度分級、空氣流向及人員、原物料之動線。
    相關資訊及申請表格可參考本署署網「 GMP查廠申請 (另開視窗) 」。

  • 申請國內製藥工廠GMP查廠流程為何?

  • 應如何申請核發藥品優良製造證明書?
    申領該證明書之業者須符合GMP規範並取得本署核發之藥品製造許可後，請至本署署網「 GMP表單下載 (另開視窗)」，填寫並檢附相關資料如下：
    一、須檢送之申請文件：
    （一）製劑廠：（含醫用氣體廠及物流廠）
    1.衛生福利部藥品優良製造證明書申請表DOC/ODT及其附表一（ 製造廠基本資料 ）。
    2.藥商許可執照影本（製造廠）。
    3.工廠登記證明文件影本。
    4.最近一次製造許可影本。
    （二）原料藥廠：
    1.衛生福利部 藥品優良製造證明書申請表DOC/ODT及其附表一（製造廠基本資料 ）、附表二（藥品優良製造證明書原料藥品項清冊（原料藥廠）） 。
    2.藥商許可執照影本（製造廠）。
    3.工廠登記證明文件影本。
    4.涵蓋本次申請證明書品項之所有製造許可影本。
    二、申請規費：新台幣貳仟元整（每廠僅核發1張）。
    詳細申請方式請見「 證照管理 (另開視窗) 」。

  • 應如何申請核發英文GMP證明書?
    申領該證明書之業者須符合GMP規範並取得本署核發之藥品製造許可後，請至本署署網「 GMP表單下載 (另開視窗)」，填寫並檢附相關資料如下：
    一、須檢送之申請文件：
    （一）製劑廠：（含醫用氣體廠及物流廠）
    1.英文GMP證明書申請表申請表DOC/ODT，及其附表一 （製造廠基本資料） 。
    2.藥商許可執照影本（製造廠） 。
    3.工廠登記證明文件影本。
    4.效期內所有製造許可影本；倘為國外製造廠，應檢具效期內本部食品藥物管理署實地查廠製造許可影本及相關變更備查函影本 。
    （二）原料藥廠及原料藥品項：
    1. 英文 GMP證明書申請表DOC/ODT，及其附表一（製造廠基本資料）、附表二 （擬外銷之原料藥品項清冊）。
    2. 藥商許可執照影本（製造廠）。
    3. 工廠登記證明文件影本。
    4. 擬申請品項之效期內製造許可影本。
    二、申請規費：每式新台幣貳仟元整（一式3份）。
    詳細申請方式請見「 證照管理 (另開視窗) 」。

  • 如何申請GMP後續查核?
    西藥製劑廠申請後續檢查：依「藥物製造業者檢查辦法」第八條規定，業者應於證明文件有效期間屆滿之六個月前主動提出申請，應填具「國內藥物製造工廠GMP後續檢查申請表」 ，並檢送下列資料。
    1. 申請函。
    2. 國內藥物製造工廠GMP後續檢查申請表。 DOC/ODT
    3. 最新版之中文工廠基本資料一份及電子檔。
    4. 最新之廠區平面圖（標示作業區潔淨度分級、空氣流向及人員、原物料之動線）。
    5. 前次查廠至今之重大變更(包含廠外倉庫及委受託業務)。
    6. 廠內新增之藥物許可證。
    7. 製藥機器、設備及分析儀器一覽表。
    8. GMP藥廠產品清冊一覽表(請依藥品劑型分類表之劑型填列)。
    9. 藥廠現況調查表。
    10. 前2次查核缺失改善彙整說明。
    11. 原料合格供應商清冊。
    12. 費用：新台幣120000元。
    相關資訊及申請表格可參考 GMP查廠申請 (另開視窗)。

  • 連續嚴重違反GMP藥廠之後續處理
    • 依據現行藥事法第92條規定，除處以罰鍰外，得公布藥廠或藥商名單，並令其限期改善，改善期間得停止其一部或全部製造、輸入及營業；屆期未改善者，不准展延其藥物許可證，且不受理該製造廠其他藥物之新申請案件；其情節重大者，並得廢止其一部或全部之藥物製造許可。
    • 依據現行藥事法第80條規定，經檢查發現其藥物確有損害使用者生命、身體或健康之事實，或有損害之虞者，得立即封存產品，並限期將市售產品回收銷毀，保障民眾用藥安全。

  • 西藥製造工廠若於GMP核定廠區範圍外另增設儲存場所放置廠內之物品，是否應向主管機關報備?

    New 西藥製造許可及GMP核定項目與作業內容之劑型分類原則?

    New 西藥製造工廠應報備變更事項包含哪些?應檢附哪些資料?

    文件（第四章）

    1. GMP對於數據文件、紀錄的要求，有哪些需要注意?
      • 所有的數據文件、紀錄之管理要求，應把握「可追溯(Attributable)」、「清晰(Legible)」、「同步(Contemporaneous)」、「原始(Original)」及「準確(Accurate)」等五大原則，且不應有「未能及時紀錄(Not record contemporaneously)」、「回填(Backdating)」、「編造(Fabricating data)」、「反覆檢驗(Re-test/Re running Samples/trial)」及「銷毀資料(Discarding data)」等情形發生。
      • 以下提供國際間之數據完整性(data integrity)網址連結供參﹕
        • 'GXP' Data Integrity Guidance and Definitions, 21pp. Mar. 2018連結 (另開視窗)
        • PDA Elements of a Code of Conduct for Data Integrity in Pharmaceutical Manufacturing,14 pp. Feb.2016 連結 (另開視窗)
        • FDA Guidance for industry Data Integrity and Compliance with cGMP,13 pp.18 Q&A,Apr.2016 下載
        • PIC/S DRAFT Guidance, PI 041-1:Good practices for Data MANAGEMENT AND INTEGRITY IN regulated GMP/GDP enviroments, 41pp. 14 chapters, Aug. 10, 2016 PDF
        • EMA Questions and answers: Good manufacturing practice, Data integrity. online 23 Q&A, Aug.2016 連結 (另開視窗)
        • WHO Annex 5 Guidance on good data and record management Practices. PDF

    生產（第五章）

    1. 在生產之前，原料可以提前多久稱量呢？
      在排定的生產日期之前幾天進行原料的稱量是可以接受的。不過，藥廠應證明用於稱量與保存之容器的材料與設計，不會對該原料的品質造成影響，同時，不同原料的特性也必須要列入考慮。加拿大C.02.026條的GMP解說2中提供了對於上述影響的指引。
      【附註】加拿大GMP，C.02.026條，解說2的內容為：
        2. 每批原料的樣品(包括主成分與賦型劑)是由藥品的製造廠所保留。
        2.1 樣品是儲存於與原料相同的包裝系統中，或與原料原包裝相等或比市售包裝更具保護性之包裝系統中。
        2.2 樣品必須在依照規格中所指定的條件下儲存。
        2.3 留存樣品必須依照書載程序保存。

    2. 末效日期（expiry dates）應如何計算與表達？
      參考Note for Guidance on the Start of Shelf-life of the Finished Product (CPMP/QWP/072/96, EMEA/CVMP/453/01)及CMD與QRD產品資訊模板中找到指引。末效日期可從放行日計算，或如生產日與放行日之間的間隔時間超過30天時，則可從生產日計算。末效日期以月/年（MM/YYYY）表達，且產品效期是在所規定之月份的最後一天屆滿。不過，這種計算方法在最差案例中，會造成末效日期延伸長達兩個月（參見表1）。所以特別對於架儲期少於12個月的產品，這樣的計算被認為是不能接受的。因此，末效日期應建立在日/月/年（DD/MM/YYYY）的基礎上，從放行日、或可從生產日開始計算，並且依照下面實例向上或向下四捨五入到月/年（MM/YYYY）：14/01/2007就變成12/2006，而且從15/01/2007變成01/2007（參見表1重新計算的末效日期）。
      表1：具有24個月架儲期錠劑之末效日期計算的實例
      初始混合步驟日期 包裝日期 放行日期 末效日期 適用性說明 從製造到架儲期終點的總時間 重新計算的末效日期
      28/01/2005 29/01/2005 30/01/2005 01/2007 直到31/1/2007 2年3天 01/2007
      03/01/2005 04/01/2005 05/01/2005 01/2007 直到31/1/2007 2年28天 12/2006
      03/01/2005 19/07/2005* 21/07/2005 01/2007 直到31/1/2007 2年28天 12/20061
      03/01/2005 04/01/2005 01/02/2005 02/2007 直到28/2/2007 2年56天 01/20071
      * 散裝壓製錠已經儲存6個月。預期中間產品的架儲期是詳述於檔案文件中，而且支持這種安定性的數據也是呈現於檔案文件中。
      【附註】
        Note for Guidance on the Start of Shelf-life of the Finished Dosage Form: Annex to Note for Guidance on the Manufacture of the Finished Dosage Form (CPMP/QWP /072/96, EMEA/CVMP/453/01)的內容如下：
        • 一個生產批次之有效期間應從該批次之放行日起計算。
        • 在正常情況下，放行日從該批次生產日起應不得超過30天。
        • 如果批次放行從生產日起超過30天時，則應如採用生產日當作架儲期的開始。
        • 執行涉及活性成分混合其他成分之第一個步驟的日期被界定為該批次之生產日。對於充填到容器是由單一活性成分組成的藥品，是採用充填操作的最初日期當作生產日。
        注意：本附則不適用於生物藥品：如疫苗、血清、毒素與過敏原（allergens）、源自人血與血漿的產品以及生物技術製造的藥品。

    3. 西藥廠對於退回品、回收品及過期品之後續管理，應注意哪些事項?
      對於退回品、回收品及過期品之相關管理原則，本署已於 105年7月7日FDA風字1051103782號「為強化西藥藥品之品質管理，確保民眾用藥安全，西藥廠之藥品銷毀作業應留有詳實紀錄供追溯」 (另開視窗) 函示在案﹕
      1. 依據PIC/S GMP的要求，拒用的原物料及產品應清楚標示其係拒用物品，並分別儲存於限制區中…。不論採取任何行動皆應經被授權人員的認可並予記錄。」，另外亦提及「從市場退回及已經離開藥廠之管制的產品，應予銷毀，除非其品質毫無疑問是令人滿意的…。採取的任何行動皆應予適當地記錄。」
      2. 廠內若執行退回品、回收品及過期品之銷毀作業，應有詳實紀錄供追溯，並有相關佐證資料供查核，如進出庫紀錄、銷毀紀錄、銷毀證據(如照片、影像資料、清運紀錄等)等項。

    品質管制（第六章）

    1. 在製程中/中間粉末混合物與研合物（triturations）、持續釋放顆粒/圓珠（pellets/beads）以及錠核（tablet cores）在未執行個別安定性試驗的前提下，在它們被使用於最終藥物產品之前可以儲存多久呢？
      已知其物性及化性皆非常安定的中間產物/半製品，在未執行安定性試驗之前提下，使用於製造最終產品時，通常可接受以適當儲存條件保存30天內。
      不過，對於不安定的原/物料，或在使用於製造最終產物前已保存超過30天者，應依照經過核准的安定性計畫書執行安定性試驗，以證實其有效期間之適當性。這種安定性試驗應該包含中間產物/半製品用於製造最終產品該期間之評估，及長期監測含有該半製品之產品批次。
      在後者的情況下，直到產生適當的安定性數據為止，對於最終產品批次所指定的末效日期應該依據中間產物/半製品的製造/放行日期（date of manufacture/release）計算，而非以最終產品的製造/放行日期計算。

    2. 在架儲期之終點，執行內毒素試驗以確認注射劑無熱原是否必要的呢？
      因為內毒素試驗不是一個安定性的指標參數，所以在架儲期的終點，並不要求必須執行該項試驗。但是在架儲期規格（shelf life specification）中應該加註：在安定性試驗期間並未進行內毒素試驗。

    3. 在架儲期之終點，執行無菌性測試以確認注射劑無菌是否必要的呢？
      無菌性（sterility）是架儲規格的一部分，至少在架儲期終點時應執行無菌試驗，而無菌試驗可否被容器封蓋之完整性測試取代，取決於由定期完整性測試推知而來的容器特性，並非可以無條件替換。

    4. 藥品持續進行的安定性計畫
      1. 依PIC/S GMP的規範，藥品上市後，其安定性應依照一個持續性的適當計畫進行監測。批次的數目與測試頻率應能提供足夠的資訊/數據量，以容許趨勢分析。每一含量及每一直接包裝類型的產品，每年至少應有一個批次包含在安定性計畫中（除非該年沒有生產）。
      2. 藥品持續性安定性計畫之執行原則：
        1. 有關取樣頻率及檢驗項目實際作業，可依風險評估作調整。
        2. 對於抽樣之批次數量，廠商可以參考PIC/S GMP總則第6章（6.23-6.33）之規定自訂SOP，除非當年度該產品沒生產，對產品各種含量及包裝類型，每年至少需執行1批為原則，對有重大改變批次亦需抽樣執行安定性試驗，每年僅生產1~2批的產品亦同。

    醫療氣體

    1. 醫用氣體廠是否一定要有藥師?
      自97年3月20日衛生署公告將醫用氣體納入藥品管理，依照藥事法第29條規定「西藥製造業者，應由專任藥師駐廠監製」，故醫用氣體製造廠及販賣商都應聘請藥師，且該藥師應為專任，不應為兼職或掛牌，違者將依藥事法第92條處三萬元以上十五萬元以下的罰鍰。

    2. 醫用氣體是否需要「留樣」?
      醫用氣體原則上不需留樣，惟廠商可自行依風險評估斟酌是否留樣。

    3. 鋼瓶水壓試驗用水該如何管制?
      根據PIC/S 附則六第26條規定：用於水壓試驗的水，至少應符合飲用水品質。

    4. 最終產品該由誰放行以供運銷?
      廠內負責最終產品之放行者須具備足夠之學經歷且經足夠之教育訓練，並應定期再認證。
       

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