<>對照樣品及留存樣品之管理
<>有鑒於近年來藥品仿冒、上市後藥品不良品通報事件頻傳，藥廠若對所製造的每批產品、甚至於所使用的原物料都留下足夠的樣品供辨識與檢查，將有助於調查與追蹤藥品品質不良的根本原因，或釐清藥品的真偽。國際PIC/S GMP規範原料與產品皆應留下足夠的樣品供必要時之檢查，並依據目的不同將樣品分為「對照樣品（Reference sample）」及「留存樣品（Retention sample）」。本編將針對國際PIC/S GMP對於對照樣品及留存樣品之規範條文（總則1.4、6.14及附則19）與相關執行面議題進行探討。
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<>一、「對照樣品」及「留存樣品」之定義
<>（一）對照樣品（Reference sample）
<>為分析目的而儲存之樣品稱為「對照樣品」，是以產品製造過程中須經QC抽樣、分析檢驗/檢查後放行的樣品，皆需留下所謂的對照樣品，以供後續再次檢驗之需求，包括使用的所有原料、包裝材料（直接包材與標示材料）、最終產品等放行檢驗之樣品，以及部分半成品/中間產品放行檢驗之樣品等。
<>（二）留存樣品（Retention sample）
<>為識別目的而儲存之樣品稱為「留存樣品」，是以每批完成最終包裝的產品皆需留下完整包裝型式之留存樣品，以供後續之外觀檢查與辨識需求，包括所有內容物、包裝、標示、病人用藥說明書、批號、末效日期等資訊，皆應完整保留。
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<>二、對照樣品之實務面探討
<>對照樣品係供分析檢驗用，與QC樣品抽樣原則一樣，應抽取具代表性的樣品，例如於製程的開始和結束或有重大介入後抽樣；應於樣品容器清楚標示其內容物、批號、抽樣日期、自哪個容器取樣等資訊。（PIC/S GMP 總則6.12~6.13）。對照樣品留存管理，整理如下：
<>（一）原料/半成品/中間產品
<>1. 儲存期間：產品放行後至少二年。
<>2. 樣品數量：應有足夠數量，至少在兩種時機，可依照經相關主管機關評估與核准的上市許可檔案，對該批次從事全項分析對照。在從事每次分析對照時，應使用沒有打開的包裝品。
<>3. 儲存條件：依原料及半成品/中間產品之儲存條件（例如，視情形，以冷藏儲存）。
<>4. 儲存場所：於製造廠，樣品可追溯性之紀錄應予保存，並可供主管機關審閱。
<>（二）包裝材料（直接包材與標示材料）
<>1. 儲存期間：相關最終產品之架儲期間屆滿。
<>2. 樣品數量：應有足夠數量，至少在兩種時機，可依照經相關主管機關評估與核准的上市許可檔案，對該批次從事全項分析對照。
<>3. 儲存條件：應確保印刷之包裝材料於整個儲存期間其內容之可讀性，例如避免光照導致字體模糊。而且也必須要考慮到溫度與濕度可能影響標籤的粘著特性。
<>4. 儲存場所：包裝場所應保存每一批次之直接包裝材料及業經印刷之包裝材料的對照樣品，樣品可追溯性之紀錄應予保存，並可供主管機關審閱。
<>（三）最終產品
<>1. 儲存期間：該批產品之末效日期後一年。
<>2. 樣品數量：應有足夠數量，至少在兩種時機，可依照經相關主管機關評估與核准的上市許可檔案，對該批次從事全項分析對照。在從事每次分析對照時，應使用沒有打開的包裝品。
<>3. 儲存條件：最終產品通常應保存在其最終包裝中，或與直接容器相同材質的包裝中，並儲存在產品標示的儲存條件下。
<>4. 儲存場所：於製造廠或批次放行場所，樣品可追溯性之紀錄應予保存，並可供主管機關審閱。
<>實際執行過程中，可能有例外作法，例如：將經印刷之包裝材料的對照樣品視為留存樣品的一部份，或將最終產品之對照樣品與留存樣品合併留存，上述作法應評估並證明其正當性與合理性後，於對照樣品管理SOP中敘明，並確認所留存之樣品仍達到要求與目的。最終產品之對照樣品與留存樣品合併留存之相關要求於後段説明。
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<>三、最終產品的留存樣品之實務面探討
<>（一）最終產品之留存樣品管理，應在下列情況下為之：
<>1. 儲存期間：批次末效日期後至少一年。
<>2. 樣品數量：每批產品之每一包裝型態皆應至少抽取一個留存樣品。
<>3. 儲存條件：考量留存樣品不是為分析目的而保存，是以對於儲存溫度、濕度、光線沒有特別的要求，但在整個儲存期間應該確保印刷之包裝資料/包裝材料的可讀性，亦須考慮溫度與濕度可能影響標籤的粘著特性。
<>4. 儲存場所：最好是儲存在進行產品最終放行之場所，例如：產品許可持有者。產品若為委託製造，應由委託者保存，或保存在受託者的製造場所，但委託者可在幾小時內取得。
<>（二）例外情況：
<>在一些例外情形下，例如產品價格昂貴、批量極小或架儲期短的藥品，為識別的目的，最終產品之留樣可能須採取其他替代方法，例如：
<>1. 當批次紀錄中留存之直接包裝材料、折盒的標示、病人用藥說明書、給藥輔助裝置等紀錄，足以包括完整目視檢查相關項目時，可採批次紀錄中留存之標示材料樣品取代完整包裝型式之留存樣品。
<>2. 若產品資訊直接打印於容器上（無法黏貼於批次中），則留下具批次專一性之直接與二級包材的彩色照片或影印本是可以接受的，但應確認相關資訊可以簡易地閱讀，且已含括完整目視檢查相關項目(包含批號與二級包裝材料的版本，以及直接貼在直接包裝上的任何標記），並由負責人聲明相關的照片或影印本與該批放行產品是完全相同。但仍須注意，若包裝中使用特殊彩色膠、點字印刷資訊或其它特殊二級包裝標記時，僅保存彩色照片或影印本，可能無法達到識別目的。
<>上述相關作法應評估並證明其正當性與合理性後，於留存樣品管理SOP中敘明，並應予以文件化，確保其可追溯性，以確認所留存之樣品或文件仍達到要求與目的。
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<>四、最終產品之對照樣品合併留存樣品
<>執行最終產品留樣時，藥廠常將對照樣品與留存樣品統一留存，但仍須注意：
<>（一）最終產品之留存樣品應儲存在產品標示的儲存條件下。
<>（二）每一包裝型態應有一完整樣品可供識別用途。
<>（三）樣品數量至少可供2種時機執行分析，從事每次分析對照時，應使用沒有打開的包裝品。如果該等可互換的樣品已經為分析目的使用過時，則空的直接包材與二級包材連同其病人用藥說明書不得丟棄，而且應該像未打開的留存樣品一樣保存到儲存期間結束。
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<>五、製造者關廠時之對照樣品及留存樣品
<>製造者關廠，而讓與、吊銷或廢止其製造許可時，許多未屆效期批次之藥品可能還在市場上，為使該等批次繼續留在市場上，製造者應做出詳細的安排，將對照樣品及留存樣品（及相關的GMP文件）移轉到一個被授權的儲存場所。製造者應做到使主管機關滿意該儲存的安排；必要時，該樣品能夠易於取得及分析。
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<>六、參考資料：
<>1. 「98年PIC/S GMP論壇講座」陳映樺演講內容。
<>2. PIC/S GMP附則19、總則 第一章、第五章、第六章及第七章。
<>3. 瑞士Swissmedic之GMP/GDP技術解讀文件「Retention samples」（文件編號I-SMI.TI.03, Version No. 01）。
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<>（社團法人台灣藥物品質協會彙整）