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細胞治療技術GTP認可查核 【發布日期:2020-08-06】 發布單位:品質監督管理組

CPUGTP符合性常見問答集

為提升細胞製備場所(Cell processing unit, CPU)之人體細胞組織優良操作規範(Good tissue practice, GTP)符合性,本署除持續辦理CPU之輔導及教育訓練外,為擴大輔導及訓練之成效,並提供教育訓練講義之下載,且收集業者/學員所提之疑問及專家/講師之回覆,以供未參加輔導或訓練之業者/學員作為內部訓練之教材或面臨類似疑問時之參考。惟各CPU之設施及設備之規格與製程規模相異,建議考量個別CPU特性風險評估後,依相關法規調整適用。

本問答集以「管理法規」、「組織與人」、「設施設備」、「環境管控與汙染防治」、「物料試劑管理」、「製程管制、變更及確效檢查」、「作業程序與紀錄」等分類呈現,以便於檢索。


管理法規

Q1. 請問CPU與未來再生醫療製劑廠所要求規範的差異?

A. CPU與再生醫療製劑造廠管理之法源依據不同(CPU為特管辦法;再生醫療製劑廠則須符合藥事法),因此兩者自然有不同的對應要求規範。如僅針對實地查核部分進行簡要說明,則目前CPU之查核係以前行政院衛生署911231日公告之人體細胞組織優良操作規範作為標準,並依據細胞治療技術之製程、風險程度及相關科學實據與指引文件進行查核;再生醫療製劑廠則應符合PIC/S GMP規範。另,可參考109年度「人體器官、組織及細胞查核管理說明會」,主題「GMPGTP之差異性」之講義。
 
 

組織與人

Q2. 無菌操作時是否須設置副手?副手之功能為何?是否有其必要性?

A. 由於操作人員雙手進出生物安全操作櫃(Biosafety cabinet, BSC)ISO 5, A級關鍵無菌操作區)的次數增加,污染產品的可能性也會提升。以「無菌操作」的概念,操作員的手進入BSC後,應盡量不要再進出BSC,以確保操作的無菌性。因此,副手的任務主要有二:1)輔助操作員,確認操作符合SOP2)傳遞物品、後勤、做即時紀錄。PDA TR62 7.1「手動無菌操作標準建議」(Recommended Practices for Manual Aseptic Processes)對 First handSecond hand、及support hand的工作及重要性有詳細說明,可做為參考。副手(Dirty hand)的必要性係為降低「無菌操作」風險的經驗建議,也是最簡單的方法之一。以風險管理的角度思考,若以各種無菌確效證明無副手的操作安全性(例如:在ISO 5空間(BSC)的手指按壓微生物CFU上限<1之荷菌監測),或增加硬體設備,例如:設置專門錄影設備器、使用isolator等,或許可取代設置副手的部分功能性/必要性。副手不一定要是操作員,但必須是經過訓練可勝任該職務之人員,因此CPU設置初期不一定須將副手設定為專職操作員,以節省人力成本。
 
 

設施設備

Q3. 廠房驗證有哪些「必要」項目?

A. GTP1920條,應視情況提供(一)溫度與濕度控制、(二)通風與空氣濾淨、(三)工作房與設備之清潔、消毒,以確保無菌操作、(四)無菌操作環境控制設備之維護保養、(五)環境中生物(organisms)監控之作業程序,且環境管制機制應定期檢查,評核其妥適性及功能。由於人體細胞組織物全程仰賴無菌操作(aseptic technique)製備,因此宜以「生物潔淨室clean room」維護管理,建議參考「藥品優良製造規範-空調系統作業指引」及ISO 14644-3最新指引進行廠房驗證。

Q4. 如何評估每間操作室最大容許人數?

A. 最大容許人數必須經由適當的測試來確認,可模擬於操作室內可能發生的情況,例如:操作中須維修人員、品保人員進入等情況,評估在最多人數在場之操作下,仍可維持作業區的潔淨度要求。建議以最複雜的程序作為「模擬」的基礎,並於實際操作時同時進行所有環境監控測試,包括:落塵、落菌、表面菌等,且每間操作室須獨立測試,更衣室、入口、走道等皆須進行。

Q5. 操作室內設備/儀器/物品安排規劃考量

A. 操作室內設備/儀器/物品應易清潔及消毒,其材質應不易產塵;另,放置位置應避免干擾空氣流動,進而影響操作室潔淨。物料、產品之傳遞應避免將污染物攜入潔淨區域,傳遞方式應依廠內之污染風險管制措施之評估結果執行。
 
 

環境管控與汙染防治

Q6. 執行批次間的清潔消毒要注意的事項有哪些?

A. GTP18條,設施或場所須建立清潔衛生工作之作業程序,分派相關工作,並描述具體工作方法與時間表,且製作並保存相關紀錄。另依GTP2326條,為避免故障、污染、交叉污染、發生使產品暴露於傳染病病原之意外事件或其他對產品效用與完整性有不良影響之事件,就設備之清潔、消毒及保養工作,應建立並維持其作業程序。設備之清潔、消毒及保養,應依既定時間表實施。且應製作並保存相關紀錄。最近期間之紀錄應置於各該設備處供查閱。並且依規範第19條,當環境可能對產品之功能與完整性發生不良影響,或引起產品、設備之污染或交叉污染,或使產品意外曝露於傳染病病原,則應建立並維持有關環境管制、監控及提供適當操作環境之作業程序。其中包含工作房與設備之清潔、消毒程序,以確保無菌操作。建議如下:

(1). 批次間清潔衛生之規劃,如清潔程序、手法、使用之清潔劑等,需執行適當測試或檢查(如檢查環境設備之負荷菌),以評估清潔衛生之有效性。

(2). 依級區之潔淨等級,使用合適該級區且可達預期之清潔/消毒目標之消毒劑清潔/消毒方法。

(3). 批次間清消執行時,應移除前一批次使用之文件紀錄、試劑物料、工具及所有垃圾。

(4). 場所與設備均須清潔消毒,特別注意設備與牆面縫隙、凹凸不平處及PipetmanPipet-aid、離心機等設備。

(5). 檢查場所與設備之使用紀錄,生產期間污染紀錄及其偏差之處理。

Q7. 批次清消的規劃是否只要訂定例行性的清消計畫即可?

A. 除了必須執行例行清消計畫外,兩製程之間也應制定清消計畫及確效驗證,包含最長時間與最短時間間隔的清消與確效。
 
 

物料試劑管理

Q8. 細胞製程及品管所需之物料及試劑,在管理方面或使用前應注意那些事項?

A. GTP規範第272829條,應建立及維持物料與試劑之進貨作業程序,並查核其是否符合規格,且於查核完成前,不得使用。應具有與使用目相當之品質等級;必要時,並應為無菌。機構自製試劑者,其製造程序應經確效檢查且(或)經查核。並應保存進貨紀錄(包括類型、製造商、批號(lot number)、進貨日期及有效期限),查核紀錄(包括查核結果),使用紀錄(包括使用該物料或試劑所製造人體細胞組織物之辨識碼)。實務操作可參考注意下列事項:

(1). 確認所需物料種類與規格,重點物料應有確效試驗、第二供應商、安全庫存量之評估。

(2). 接收待驗:收貨時需確認應附文件是否完整、COA內容是否符合允收標準、數量、製造廠名/廠址、外觀完整等。

(3). 合格放行:經驗收程序或品管試驗結果(視需求)經確認後移至合格區。

(4). 貯存:依物料試劑貯存條件保存,並留有相關庫存紀錄。

(5). 配製:配製後應訂定期限、進行取樣、品管試驗,應制定測試方法與允收標準。

(6). 使用前應再次確認效期、配製好之培養基pH值是否符合標準、是否完成無菌、內毒素、黴漿菌之檢測(視需求)、保存環境是否正確等事項。

(7). 應避免無菌物料試劑開封後受污染,進而導入製程之風險。
 
 

製程管制、變更及確效檢查

Q9. 若無菌試驗委外執行(檢測機構為通過TAF認證單位),是否須要求提供每批次的培養基效能測試結果?

A. CPU委外檢測應依據人體細胞組織優良操作規範第57條執行,受託檢測單位為提供CPU無菌試驗檢測服務之供應商,應符合CPU對於委外活動之要求,委託活動進行前,委託者應負責評估受託者成功履行委外活動的合法性、合適性及能力。另,依據中華藥典,執行無菌試驗法之培養基應符合「培養基適用性試驗」之規定,因此相關檢測結果報告皆應能追溯其培養基效能測試結果,委託者應可於有需要時,要求受託者提供培養基效能測試結果,而關於是否有必要要求受託者提供每批次的培養基效能測試結果,則依據CPU委託檢測項目與內容及供應商評估結果決定,此處供應商評估則須注意除受託單位之相關認證外,於委外作業開始前或有變更時,CPU亦應依據品質風險管理原則針對受託單位履行要求之工作能力(如品質系統等)進行完整評估,而後續供應商稽核方式及頻率亦應基於委託作業之風險予以規範,相關協議並應以書面合約方式清楚訂定(包含受託者應提交委託者任何可能影響產品品質之資訊等)。
 
 

作業程序與紀錄

Q10. 製程運作時,每一批次細胞製備產品多少會有些微差異,若在不影響製程添加物為前提的情況下,進行表單或SOP的微調、修訂或增加檢測點是否可行?

A. 在不涉及人體細胞組織物之化學製造管制(Chemistry, Manufacturing and Controls, CMC)變更且不會影響最終產品品質的前提下,可以依機構的文件變更管制程序進行SOP的改版和批次紀錄表單的更新,相關文件修改後備查,所有變更紀錄及文件皆要可以追朔。但若涉及CMC變更,請依特管辦法及「申請施行細胞治療技術須知」辦理。

Q11. 撰寫批次生產紀錄(批次生產和控管紀錄)的重要步驟包括那些?

A. GTP規範第52條要求,執行重要步驟,應同步維持施行成效之紀錄。且須有文件化之證明紀錄據以顯示守法性。所有紀錄應屬準確、不得銷毀與易讀。凡涉及特定人體細胞組織物相關聯之人(部門、執事者)、事(執行經歷)、地、物、時(日期、時間)詳細紀錄足供鑑別。建議批次生產紀錄可參考包含下列資訊,並依各細胞製備場所生產步驟特性增減內容。

(1). 操作日期和時間(記錄至小時與分)。

(2). 使用的主要設備的識別標誌、校正期限、清潔等準備人員之簽名/時間。

(3). 每批次的具體標示,包括原材料、中間產品或製造過程中使用的任何再加工物料的重量、體積和批次號。

(4). 記錄關鍵製程參數的實際數值和結果。

(5). 生產過程中進行的任何採樣、時間及數量。

(6). 執行和直接監督或檢查操作中,每個關鍵步驟的人員之簽名/時間。

(7). 製程中實驗室檢驗結果及紀錄。

(8). 在設定階段或時間點的實際產量。

(9). 產品的包裝說明和標籤。

(10). 產品代表性標籤的留樣

(11). 記錄任何偏差、評估、進行的調查(如果適用)和單獨留存的參考樣品。

(12). 放行試驗結果。

(13). 應建立書面調查程序並遵循,以調查關鍵偏差或製程中產品未能滿足允收規格標準。調查應擴大到可能與特定設備故障或偏差有關的其他批次。

Q12. 紀錄如果發現錯誤該如何處理?若原錯誤修改人已經離職,日後人員發現修改有錯誤可否再進行訂正?

A. 錯誤的紀錄訂正仍需依循GTP52條之不得銷毀與易讀及相關聯之人、事、地、物、時詳細紀錄足供鑑別的要求,建議可在錯誤處以橫線做刪除記號(但仍可見原來書寫內容)再於旁邊空白處修改或是另外寫一張訂正紀錄,並簽上訂正日期、修改人員姓名以及訂正依據/原因。原錯誤修改人已經離職,日後人員發現修改有錯誤可以再進行訂正,同樣需簽上訂正日期、修改人員姓名以及附上新的訂正依據/原因並由核准人審核並歸檔。