「斷層掃描用正子放射同位素調製作業要點」草案 壹、斷層掃描用正子放射同位素，係指半衰期很短之正子核種，例如氟-18半衰期為109.7分鐘、碳-11半衰期為20.4分鐘、氮-13半衰期為9.96分鐘、氧-15半衰期為2.03分鐘，以合成方法調製成正子放射同位素，供核子醫學專科醫師執行病人之正子斷層掃描使用。 貳、核子醫學專科醫師為特定病人正子斷層掃描之需要，得開立處方(prescription)交由藥局調製。藥局調製斷層掃描用正子放射同位素，應由受過無菌操作訓練，及經行政院原子能委員會游離輻射防護訓練並領有操作執照之藥師，於符合原子能委員會所規定之場所進行。藥局得於各該斷層掃描用正子放射同位素之有效期內，預先少量調製。 參、藥局調製之斷層掃描用正子放射同位素，除供應該醫院之病人使用外，並得供應其他醫院使用。 肆、調製斷層掃描用正子放射同位素，應符合下列有關強度、品質及純度之作業程序： 一、原物料(成分、材料、容器、瓶蓋、供給品)的管制： 下列管制成分、材料及供給品的項目需建立及執行，並且需有專人負責監督： (一)書面規格的建立 1.每一成分（包括原料、試藥、靶液、氣體）的鑑定、純度及品質。 2.會接觸到正子放射同位素的容器、瓶蓋及其它材料（包括輸送管線、純化裝置、過濾膜）的鑑定及品質。 3.分析用的供給品之分析（如溶劑、層析管柱及對照品）、無菌試驗培養基、內毒素試藥及其它用於正子放射同位素品管步驟供給品的鑑定、純度及品質。 4.用於調製正子放射同位素的成分、容器、瓶蓋、材料、供給品的適當儲存條件（如對熱、光、濕度之考慮）。 (二)相關資料之登錄 記錄每批用於正子放射同位素調製之成份、容器、瓶蓋、材料、供給品的進貨、接收日期、數量、製造商、批號、有效期等。如製造商無標示有效期，應基於其物理及化學特性及使用經驗來訂出成份、材料、供給品的有效期。對於有可能裂解或組成改變的有機受質、反應物、試劑材料，應依據該成份安定性的試驗結果來訂定有效期。 (三)原物料之檢驗 檢驗每批次使用於正子放射同位素調製的成份、容器及瓶蓋、材料、供給品之是否符合所訂定的書面規格。上述檢驗，除鑑別試驗，得視供應商所提供檢驗報告之可靠性評估後，酌予減免。 (四)原物料之儲存 使用於正子放射同位素調製成份、容器及瓶蓋、材料及供給品應依據訂定的儲存條件存放於管制區。 二、調製步驟的查證 需建立下列查證調製步驟項目，且需有受過無菌操作訓練，及行政院原子能委員會游離輻射防護訓練並領有操作執照之藥師來負責執行。 (一)正子放射同位素之鑑定、純度、品質應建立書面規格。如中華藥典有收錄者以中華藥典為準。 (二)對於加入使用於正子放射同位素的針劑之無菌過濾膜(0.22µm)及加入使用於正子放射同位素的吸入劑劑型之粒子過濾膜(0.45µm)，必需有書面及確效步驟，調製步驟必需經常更新及驗證，或至少每年檢視或驗證以確保其為現行使用的調製步驟。正子放射同位素的書面調製步驟總檔案需存於正子放射同位素調製中心內。為了供作參考，過期的書面調製步驟檔案也需與現行調製版本之總檔案分開存於正子放射同位素調製中心內。 (三)只有被授權的人可以更改電腦及相關自動化裝置之調製軟體。任何上述的改變需要驗證及存檔。只有現行版本軟體可使用於正子放射同位素調製步驟。使用於正子放射同位素調製之軟體碟片及書面資料需存於正子放射同位素調製中心的總檔案內。為了供作參考，過期電腦軟體也需與總檔案分開儲存。 (四)查證所制定之調製步驟、電腦軟體程式、設備及設施等能調製劑出符合規格的正子放射同位素。如果中華藥典有收錄者，則所調製之正子放射同位素的純度及品質，必須符合中華藥典之基準規範。如果所調製的正子放射同位素未列於中華藥典，則此查證須包括： 1.書面評估放射化學的鑑別及純度、放射核種的鑑別及純度、特異活性、無菌（針劑製劑）、細菌內毒素（針劑製劑）、酸鹼度、等張性（針劑製劑）、外觀、立體化學純度（用於適用的化合物）、可能存在的有機揮發性不純物、在合成或是純化過程中會使用到之其他有毒化學物質、安定劑或保藏劑的有效濃度（如果有加入安定劑或保藏劑）、正子放射同位素的化學純度(包括分析起始物質、已知中間產物、副產物及已知分解產物)及開始與最終次批(sub-batch)下產物的等質性（指正子放射同位素之放射性核種半衰期< 20分鐘）。「次批」(sub-batch)的定義為正子放射同位素在特定的範圍內具有均一的特性及品質，這些同位素是根據單一的調劑指示，使用在連續的多次照射中所產生的放射核種，並經由一定的合成及/或純化作業所調製出。 2.由操作者簽章及註記日期，保留紀錄，以證明其調製正子放射同位素步驟、設備及設施符合已建立之標準。 (五)任何調製過程、電腦軟體程式、成分規格上的改變，而可能會影響到產品的鑑別、品質或純度時，則查證程序必須予以執行。供人使用的正子放射同位素，在其新的或更新過的調製程序獲得許可之前，應對連續三批產品進行查證程序，並確保此產品符合規格。例行性的查證程序，只要有經常性查證成功的紀錄，則此項查證程序可以改為年度執行。 三、安定性試驗及有效期限 (一)正子放射同位素之有效期限及保存條件的書面訂定，應根據安定性試驗及特異活性的結果為基礎。 (二)進行安定性試驗的檢體應取自規定的密閉容器。正子放射同位素必須在有效期限的末期仍符合所有規格。 (三)如果調製步驟過程、電腦軟體程式、成分規格的改變可能會影響到產品的安定性，則其安定性試驗必須再評估。 四、調製供人使用的正子放射同位素 所有的調製行為應確實地由合格及受過訓練的人員來執行及完成。 根據已建立的書面程序及文件完成下列要求： (一)在開始調製前，應將多餘的材料及標籤自該場所設備中移除，並檢視場所及所有設備的清淨度及適用性。對於注射用的正子放射同位素，所有使用於無菌薄膜過濾的成分、容器、瓶塞及其它材料的操作過程，均必須在適當控制的環境下採用無菌技術進行之。 (二)確認各成分、容器、瓶塞及用於調製正子放射同位素的其它物質的特性、數量及適用性。 (三)調劑步驟中使用的所有成分應予以標示，以便確認及追溯之用。 (四)在開始調製步驟前，標示最終正子放射同位素的容器或用於調劑給藥的裝置。附在最終容器上的標籤或貼紙必須有下列資料：正子放射同位素的名稱及添加物質（如：安定劑及保藏劑的名稱）、批號、放射活性校正日期及時間、校正時每mL的放射活性量、放射性物質標誌及警語，並標示「若溶液混濁或含顆粒物，請勿使用」。最終的正子放射同位素同時標示應包括總放射活性、在指定的校正時間之放射活性濃度及有效時間與日期。 (五)根據現行經過查證的步驟來調製正子放射同位素，必須保留每一批調製正子放射同位素的書面紀錄（如：在一次合成及純化過程中所調製出的產品）。此書面紀錄包括： 1.批號、製造廠名稱、有效日期，所有成分、容器、瓶塞以及用於調製步驟中使用材料的數量。 2.每一個調製步驟說明。 3.負責人簽章，證明此批產品的調製步驟正確且經過查證。 4.負責人必須經由直接目視（應考慮視力及輻射暴露的限制），或經由電腦或其它回饋機轉加以監控，證明在調製過程中關鍵步驟均已完成。 5.對調製過程中非計畫性的偏差，或非預期性結果，應包括調查結果書面記錄。 6.放射同位素的產率是利用同位素放射性核種之原始核種經過衰變修正後的放射活度來計算。 7.每一批正子放射同位素之原始分析資料。 8.調製程序完成後，應由負責操作者簽章及註記日期。 五、品質管制 指定經過訓練、合格的人員負責確保品質管制過程是由受過訓練的合格人員來執行及確實完成。 根據已建立之書面程序完成下列事項並加以記錄。 (一)以書面方式建立每一批正子放射同位素需要做的品質管制試驗、分析步驟及規格。如中華藥典有收錄者以中華藥典為準。 1.具半衰期³ 20.0分鐘核種的正子放射同位素，每一批同位素（一次的合成及純化操作所產生的物質）在放行前，必須完成下列的品質管制檢驗：口服及注射劑型之同位素，須作酸鹼值量測及目視檢查；所有劑型均須作放射化學鑑定與純度測定及放射核種鑑定及純度測定；基於與同位素有關的分佈或毒性反應的考量，應評估正子放射同位素的特異活性；及在合成或純化過程中所使用或產生之其他毒性物質與殘餘溶劑與安定劑或保藏劑，應證明符合所定之基準內；測定正子放射同位素的放射活性。 2.核種具半衰期< 20.0分鐘之正子放射同位素，其「一批」定義為一天中所調製之正子放射同位素之所有相關次批，在當天第一次批正子放射同位素之品質管制必須完成下列檢驗：口服及注射劑之同位素，須作酸鹼值量測及目視檢查；所有劑型均須作放射化學鑑定與純度測定及放射核種鑑定與純度測定；基於與同位素有關之分佈或毒性考量，正子放射同位素特異活性應作評估；及在合成或純化過程中所使用或產生之其它毒性物質與殘餘溶劑，與安定劑或保藏劑應證明符合所訂定之基準內；測定正子放射同位素的放射活性。 3.每批供注射用的正子放射同位素（除了氧-15水之外），須在同位素過濾完成後，完成過濾膜完整性試驗，方可放行。供注射用的氧-15水，可在過濾膜完整性試驗完成前先放行，但必須在放行後儘快完成上述試驗。 4.供注射用之正子放射同位素，核種半衰期³ 20.0分鐘者，在放行前須完成20分鐘內毒素”限量試驗”(加入陽性標準品，其濃度由5 EU/mL至175 EU/V，V 是在有效期限時產品之最大體積，以mL表示)；核種半衰期< 20.0分鐘者，應於當天第一次批品質管制檢驗時完成20分鐘內毒素”限量試驗”，方可放行。 5.供注射用之正子放射同位素，核種半衰期³20.0分鐘者，須逐批執行標準60分鐘之細菌內毒素試驗；核種半衰期< 20.0分鐘者，應於當天第一次批品質管制檢驗時執行標準60分鐘之細菌內毒素試驗。 6.供注射用之正子放射同位素，核種半衰期³20.0分鐘者，須逐批執行無菌試驗；核種半衰期< 20.0分鐘者，應於當天第一次批品質管制檢驗時執行無菌試驗。本品可在無菌檢查完成前放行使用，惟須在同位素過濾後24-72小時內開始執行。受測產品須個別測試，不得混合許多產品樣本試驗。 (二)供人使用各批之正子放射同位素，應設立書面程序來實行品質管制試驗。 (三)查證測試正子放射同位素品質試驗之程序及儀器。分析儀器（如氣相層析或液相層析）須在開始安裝或重要維修後，以內或外標準品來實施校正操作。該校正工作必需根據適當的書面程序定期執行(如：系統適合性試驗必須執行)。 (四)必須依據書面程序來執行各批正子放射同位素品質管制試驗，並簽章該試驗的結果。 (五)依據品質管制試驗結果是否符合規格，來判定准用或拒用該批正子放射同位素。如該批正子放射同位素准用，則必須在品質管制紀錄上簽章及加註日期。 (六)任何一批不通過品質管制試驗的正子放射同位素，必須調查不合格的原因，並將調查結果建檔。 六、滅菌及無菌保證 需確認正子放射同位素的無菌性，並設立、書面紀錄並確實執行下列各滅菌操作準則： (一)調製同位素的儀器及組成 調製正子放射同位素的器材必需經過適當地清洗，並保持清潔狀態。接觸正子放射同位素溶液的器材，可設法去除內毒素及滅菌處理來除去微生物。該器材須存放於清潔或無菌的環境下。與正子放射同位素生產有關的物質宜由已通過無菌藥品規格鑑定的合格廠商來獲得，無菌瓶、注射針、轉移組(transfer set)及過濾膜也建議採用合格市售品。如該等器材由調製單位自行滅菌，則必須確認滅菌過程及裝配組件的無菌性，並且定期確認其滅菌效能。注射用溶液必須用過濾膜除菌，並以無菌操作移至一無菌、無熱原及多劑量的瓶中。 (二)環境控制 供調製完成劑型的工作區域必須清潔。無菌操作台(aseptic hood)應放置於人員進出需受管制的區域中，並防止微生物污染。在使用無菌操作台時，需穿上清潔之實驗衣。成份、物料及儀器移入無菌區需以容器盛裝或包裹之。供作最終劑型之容器、過濾套組、透氣的過濾膜及注射針頭均必須是無菌、可拋棄式及僅供單次使用。過濾膜裝好在產品收集瓶中後，仍必須保持該裝好套組的無菌狀態。如任何套組的無菌性受損，則該套組必須更換。在插入最終產品容器前，該瓶子的瓶口橡皮塞必須用70%乙醇或異丙醇等消毒劑擦拭，並讓其在無菌操作台中自然揮發。 (三)無菌操作台 調製最終產品的過濾膜與容器應於無菌操作台內組裝。無菌操作台必須具有100級或同等級空氣條件的層流氣流。操作台表面及儀器表面須容易清潔及消毒。消毒劑須過濾或具有廠商的無菌證明書。在每天使用前及新儀器移入無菌操作台後，必須清潔及消毒操作台內部表面。針對無菌操作台的微生物試驗須定期執行(如：每週)，可由拭子、接觸皿、落菌皿或動力空氣採樣器等方法執行，懸浮於空氣中的非活性顆粒計數，可以間隔較長的時間檢查。 (四)無菌技術 1.所有無菌操作，包括組合無菌成份、調製、過濾與處理無菌溶液，都必須經由合格者去執行。覆蓋及開啟無菌物品的防護密封時，必須在無菌操作台內操作。任何無菌設備或成份接觸到非無菌表面時，必須重新更換。無菌成份移出無菌操作台前應置於密封容器內。操作者必須穿上清潔之實驗衣來執行無菌操作過程。操作者手部伸入無菌操作台之前，應戴上手套並經消毒。 2.無菌區的操作應由通過定期觀察及微生物測驗者來執行。操作者使用於製造無菌產品的無菌技術，是以模擬測試來評估，即利用微生物的生長之培養基來取代正子放射同位素溶液，檢視連接透氣及過濾的操作過程，如出口處連接之操作及過濾。確認正子放射同位素容器內培養基的生長能耐是程序模擬測試的一個關鍵控制。模擬程序結束後，完成產物的容器應稍加搖動震盪，直到培養基接觸到所有表面，容器和培養基應培養於30~35℃、20~25℃或其他適當溫度達14天，期間應每隔一段時間檢查是否有微生物生長。通過測試的結果必須是容器內沒有微生物生長。一個新的操作者，須執行及通過模擬測試三次，方可被認可為合格操作者。每位合格操作者須每年通過模擬測試，有任何操作步驟變更時，則操作者必須通過模擬測試該變更的步驟。 (五)過濾過程的驗證 1.無菌過濾是正子放射同位素溶液中移去微生物最後關鍵的防護措施，這個重要步驟必須能夠證實在特定狀況下能利用過濾膜來阻擋微生物。製造及消毒過濾器的廠商，一般會提供過濾條件（如壓力和流量）。當過濾正子放射同位素時，切勿超過上述的過濾條件。對酸鹼值近乎中性的大部分水溶液，有關過濾器阻擋微生物能力的證明可從過濾器廠商獲得。驗證每批過濾器符合規格的書面證明必須檢查及存檔。 2.在使用某一批過濾器前，使用者必須任選一個過濾器來測驗其完整性，以證實過濾器及外殼並無失去保留微生物的能力。廠商提供完整性測試的方法可供使用，或者使用經過證實的其它方法。 3.在正子放射同位素過濾後，應以”氣泡點(Bubble Point)”測試等方法檢視無菌過濾膜的完整性後始得放行。 (六)最終產品的微生物測試 供注射用之正子放射同位素，必須是無菌且不含內毒素，這兩項可用無菌試驗及內毒素試驗加以證明。內毒素試驗是必須在調製之後立即執行；而無菌試驗，可以在調製後24-72小時內執行。每批同位素必須個別測試，且不可混合數個批次的同位素後再做微生物測試。若微生物檢驗不通過，必須調查其原因並加以修正。如果記錄顯示連續成功地通過無菌試驗，則僅有每天首批配製的正子放射同位素必須進行無菌試驗。然而當調製不同正子放射同位素時或更換新無菌器材（如過濾器或最終產品容器），則必須測試每批正子放射同位素之無菌性，直到建立連續成功通過測試紀錄，方可僅測試每天首批同位素的無菌性。