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工廠資料(PMF)申請 【發布日期:2020-08-31】 發布單位:品質監督管理組

國外工廠資料(PMF)審查規定

 

壹、沿革

 

我國對於國外藥廠之管理,早期僅採書面送審藥廠基本資料之方式進行,於65719日公布辦理輸入藥品登記時「應檢附國外製造廠商之藥廠基本資料,包括工廠沿革、資本金額、員工人數、設備規模、產品種類及品質管制等有關資料」,之後配合我國於77615日公布實施藥品GMP,擬輸入藥品之國外藥廠,除藥廠基本資料外,並須檢附藥廠實施GMP之工廠資料(Plant Master File, PMF),包括:廠房與設施、設備、組織與人事、原料、成品、容器及封蓋之管制情形、製程管制、包裝與標示材料之管制、安定性試驗之實施狀況、品質管制用儀器與管制情形等資料供核,經書面審查符合相關規定後始核發GMP核備函(以下簡稱PMF書面審查)

隨著我國於84429日公告實施無菌製劑滅菌確效作業,自85年元月起,申請無菌製劑之國外藥廠PMF書面審查時,須同時檢送滅菌確效作業資料,並自90年起國外藥廠PMF書面審查時亦須送審「藥廠確效作業書面資料」及「產品確效作業書面資料」,以與國內藥廠同步實施GMP確效要求。之後為避免重複審查,95年調整為藥廠確效作業書面資料於PMF書面審查時一併送審,而產品確效作業書面資料、安定性試驗及滅菌相關設備3Q驗證資料則於申請藥品查驗登記時一併審查。於推動實施GMP 20周年之際,為加強國外藥廠之管理,在91年底開始實施國外藥廠實地查廠,自此,國外藥廠於我國之登記方式成為書面資料審查及實地查廠雙軌制度。

前衛生署於民國951113日署授食字第0951401750號公告修訂國外藥廠「工廠資料準備須知」及「工廠資料查核表」,係將前述「工廠資料查核表」及「國外藥廠工廠確效作業資料查檢表」加以簡化合併,並區隔「工廠確效作業」與「產品確效作業」,分別於PMF與查驗登記案申請時審查,同時將原有之安定性試驗及滅菌相關設備3Q驗證資料刪除,併入查驗登記申請案審查,以避免重複審查並提高審查時效。

鑑於PIC/S GMP乃國際通行之GMP標準,為使我國西藥GMP管理制度與國際接軌,以確保西藥品質,維護國人用藥安全,前衛生署於961219日公告「西藥製劑製造工廠實施國際GMP標準(PIC/S GMP)之時程」,並自該公告日起,國內外藥廠同步實施,意即PMF書面審查亦應依據PIC/S GMP進行審查。其後,考量GMP法規標準之差異,前行政院衛生署於1001031日公布,非PIC/S會員國家境內之藥廠申請GMP檢查時,自101年起原則上一律採行國外實地查廠方式辦理,而PIC/S會員國家境內之藥廠,則可由國外藥廠與國內藥商自行協調採行PMF書面審查或國外實地查廠方式辦理。

前衛生署食品藥物管理局(102722日改制為衛生福利部食品藥物管理署)10211日起成為PIC/S43個會員;其後,TFDA基於風險管理原則並參考國外管理制度,將國外藥廠依其所在國家分為「非PIC/S會員國境內之藥廠」、「PIC/S會員國境內之藥廠」及「與我國簽署相互接受查廠結果協議(MRAMOU)範圍內之藥廠」三級,再依其申請之產品劑型分為「非無菌產品」、「無菌產品」及「生物產品及其原料」三類,並於102130日公告修訂「國外藥廠工廠資料準備須知」,實施此三類三級措施,以期整合國際資源提升管理效能。為減少重複檢送技術資料並提升時效,針對甫取得衛生福利部GMP核備函之國外藥廠,本部食品藥物管理署於10563日以FDA風字第1051102938號同意引用前次送案資料/核備函,並公告辦理原則。

隨著製藥技術與設備不斷提升,PIC/S GMP 標準亦隨之提升,同時為配合PIC/S GMP條文之更新,107813日發布修訂之「國外藥廠工廠資料準備須知」,將審查標準、規定、應準備資料及注意事項予以整理,原表一至表四改為表ABC1~5 

另,為精進國外藥廠GMP管理措施,促進用藥可近性,遂109831修訂國外藥廠工廠資料準備須知及其表格詳如附件,以利業者準備資料,提升工廠資料(PMF)送件品質與審查時效。

 

貳、審查規定

一、 法源依據:

(一)   「藥事法」第57條、

(二)   「藥物優良製造準則」、

(三)   「藥物製藥業者檢查辦法」、

(四)   「藥物製造工廠設廠標準」、

(五)   「國際醫藥品稽查協約組織之藥品優良製造指引(PIC/SGuide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products)」全文及相關附則。

二、 管理制度:

(一)   「非PIC/S會員國境內之藥廠」: 一律採行國外實地查廠方式辦理。

(二)   「與我國簽署相互接受查廠結果協議(MRAMOU)範圍內之藥廠」:得檢附「該國衛生主管機關核發之符合藥品優良製造規範之證明(GMP certificate)正本」(GMP certificate應於有效期內,其證明內容應涵蓋申請劑型與作業範圍),申請簡化審查。

(三)   PIC/S會員國境內之藥廠」申請方式分為全套、簡化及引用。

三、 相關所須文件整理如下表,申請方式、需檢附表單、應送審行政資料與注意事項詳見「國外藥廠工廠資料準備須知」之規定。

 

 

申請方式

需檢附表單

非無菌產品

(含包裝作業)

無菌產品

生物產品/

生物原料藥/

血液產品

引用6

簡化1

全套

簡化1

全套

簡化1

全套

非原GMP核備函持有者申請相同劑型及/或品項

GMP核備函持有者申請新增劑型及/或品項3

非原GMP核備函持有者申請不同劑型及/或品項3

A

申請國外藥廠工廠資料(PMF)審查送審表

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B

國外藥廠工廠資料(PMF)申請送審資料查檢表

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C-1

共通性資料審查

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C-2 簡化

無菌產品/生物產品/生物原料藥(非無菌或負荷菌管制)/血液產品

 

 

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C-3 全套

所有產品

 

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4

C-4

生物原料藥及產品/血液產品

 

 

 

 

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C-5

確效及驗證作業

 

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【備註說明】:
1.「最近5年接受當地及外國衛生主管機關GMP查核之清單」及「最近一次接受當地衛生主管機關GMP查核之查廠報告及當次查廠取得GMP核可之證明文件(如GMP certificate)」,以免除全套送審資料。
 (1)查核清單應至少包括但不限於查核日期、查核主題與範疇等資訊。
 (2)查廠報告及當次查廠取得GMP核可之證明文件(如GMP certificate):
   (i) 查核範圍應涵蓋PMF申請劑型或作業內容。
   (ii) 查廠報告中文或英文之全文翻譯,並一併檢附原文之查廠報告。
   (iii) 該次查廠至本案送件日期間申請劑型/作業內容之重大變更事項清單(含廠房設施設備製程)。
2.申請以替代文件減免確效資料者:需檢附「十大先進國或EMA組織核發之產品製售證明正本或影本」、「確效及驗證摘要說明」、及「原廠說明函」等資料替代。
 (1)產品製售證明正本或影本:應於2年有效期限內倘出具十大先進國或EMA組織核發之電子化CPP文件,且可由網址連結驗證者,無須再檢送紙本證明文件。
 (2)確效及驗證摘要說明(需經廠內權責人員簽署):應為正本/或數位簽章之正本電子檔;摘要說明包含該廠各項確效及驗證作業之執行概況【含支援系統(空調、水及製程中氣體)確效、設施設備驗證、電腦化系統確效及清潔確效作業等】。
 (3)原廠說明函﹕應為正本/數位簽章之正本電子檔;認知本部有查廠之完全權力,若需查廠者本部將依國際慣例查廠。
3.若申請之劑型及/或品項製程較原核備函之核備內容複雜,本署保有要求補送相關資料之權利。
4.視申請案之劑型/品項類別檢送對應資料。
5.申請非無菌產品(不含包裝作業)之簡化送審資料者,仍需檢附申請劑型/作業內容之作業流程圖。
6.申請引用審查者,無須檢附簽證文件。
 

參、常見問題

Q1:PMF送審文件要如何才能符合「藥物製造業者檢查辦法」第五條第二項有關文件簽證之相關規定?

A1:簽證規定:依據藥物製造業者檢查辦法第5條第2項規定辦理;須符合/檢送以下其中一項文件:

§   工廠資料(PMF)及工廠基本資料(SMF),應經出產國最高衛生主管機關或商會簽證。

§   出產國最高衛生主管機關出具該製造業者符合當地藥品優良製造規範之證明正本或影本加簽證正本(倘前述2種正本文件業已送本部辦理其他案件,得檢附整份文件影本並說明正本所送本部案件公文號)。

§   出產國最高衛生主管機關出具該製造業者係符合當地藥品優良製造規範之製售證明正本或影本加簽證正本(倘前述2種正本文件業已送本部辦理其他案件,得檢附整份文件影本並說明正本所送本部案件公文號)。

§   倘因出產國不再出具實體GMP證明文件,或因藥品係委託製造,經國外藥品許可證持有者聲明確實無法依藥物製造業者檢查辦法第五條第二項檢附文件時出產國最高衛生主管機關出具之符合當地藥品優良製造規範之製售證明正本可依1051017FDA風字第1051105400號函,得檢送十大先進國、EMA或委託者所在國最高衛生主管機關出具之產品製售證明正本或影本加簽證正本(倘前述2種正本文件業已送本部辦理其他案件,得檢附整份文件影本並說明正本所送本部案件案號)。
§   倘出產國最高衛生主管機關出具電子化GMP證明文件或電子化CPP,需檢附該份電子證明文件之網址連結以供驗證。
§   申請引用方式審查者,無須檢附簽證文件

Q2:PIC/S 會員國境內非無菌製劑產品、無菌製劑產品、生物藥品可否以簡化方式申請PMF審查?

A2:檢附「最近5年接受當地及外國衛生主管機關GMP查核之清單」及「最近一次接受當地衛生主管機關GMP查核之查廠報告及當次查廠取得GMP核可之證明文件(GMP certificate)」,以免除全套送審資料。

Q3:請說明國外藥廠兼製動物用藥之PMF審查原則?

A3:依最新PIC/S GM規定及品質風險管理原則(PE009-14),於109.7.7公布國外藥廠兼製動物用藥品之審查原則,供業者遵循,並已修訂表C-1:國外藥廠工廠資料查核表-共通性資料審查之1.8.3;前述審查原則詳見「109年度國外藥廠 GMP管理溝通」議題清單(路徑:本署官網>業務專區>製藥工廠管理(GMP/GDP)> 會議紀錄)

Q4:請說明國外藥廠兼製非藥品(如醫材、食品、化妝品)PMF審查原則?

A4:廠方須說明擬申請劑型/作業內容與非藥品共用廠房設施設備之情形及交叉污染防治情形。

Q5:請問包裝廠PMF送審查核表為何?

A5:僅執行二級包裝(Secondary package)作業者,不論包裝對象是非無菌、無菌或生物製劑、申請類別即送審文件比照「非無菌製劑」,並載明於表A

Q6:目前PMF申請案之平均審查時間?

A6:PMF新案結案平均天數約810個月。

Q7:說明新版PMF查核表項目之PIC/S GMP 條文依據?

A7:C-2~C-5國外藥廠工廠資料查核表之各項要求之PIC/S GMP 條文依據可參考以下檔案。
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