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GMP概述 【發布日期:2016-09-12】 發布單位:風險管理組

藥廠GMP發展與管理

          為確保藥品之製造品質,防止藥品製造過程中可能產生之交叉汙染及誤用不當原、物料等情形,美國率先於1963年公佈實施藥品優良製造作業規範(Good Manufacturing Practice,簡稱GMP),世界衛生組織(WHO)亦於1969年頒發自己的GMP,英國則於1971年制定第一版的GMP,日本也於1974年依據WHO版本制定日本的GMP;我國則於民國71年頒布優良藥品製造標準,正式推動實施西藥廠GMP制度。
 
         國內西藥廠實施GMP後,在管理及技術層面均確立了國產藥品的品質形象,而為了確保藥品GMP制度持續落實,政府又推動GMP藥廠後續查核管理計畫,建立2年檢查1次的後續追蹤管理原則。另一方面,亦推動國內GMP標準隨國際趨勢不斷提升,從最初的GMP到執行確效作業的cGMP (current GMP)時期,至民國96年並公告實施國際GMP標準(PIC/S GMP),使我國製藥水準不斷向上提升,西藥廠GMP標準與管理逐步與國際接軌。
 
         在輸入藥品管理方面,由於加入WTO後藥品市場開放,為避免劣質藥品輸入國內,影響國人用藥安全,因此亦積極推動輸入藥品製造工廠GMP管理制度。並逐步建立國內外藥廠管理的一致性。現行輸入藥品製造工廠的GMP管理制度,採「書面審查」與「實地查核」雙軌方式執行。
 
一、 藥品GMP專職稽查體系
         為建立獨立、專業與一元化之西藥廠GMP管理單位,民國79年4月1日起,前行政院衛生署(以下簡稱衛生署)將西藥廠GMP後續管理與檢查作業移由前藥物食品檢驗局(以下簡稱藥檢局)負責,民國87年7月1日起,國內西藥廠GMP管理與檢查業務(包括新廠、新劑型GMP評鑑等)皆移由藥檢局主政。而為有效落實GMP管理與檢查作業,藥檢局於民國89年成立藥品GMP專職稽查體系,建立符合國際水準之稽查品質系統,著手制訂「藥品優良製造工廠稽查與發證品質手冊(Pharmaceutical GMP Inspection and Licensing System Quality Manual, ILQM)」,並透過嚴謹的教育訓練積極培育GMP稽查人力資源。至民國93年,國外藥廠GMP檢查相關業務亦轉由前藥檢局負責,並於民國94年2月起,GMP證明書核發、輸入藥品製造工廠資料(Plant Master File)及確效資料之收件、審查與核定等業務,亦由衛生署藥政處轉由藥檢局辦理。至此,藥檢局成為我國西藥廠GMP管理與查核的專責管理單位;隨後因應組織整併,藥檢局於民國99年併入新成立的「食品藥物管理局」,並於民國102年升格為「食品藥物管理署」。
 
二、 藥品GMP證明書核發
         民國93年藥事法修正後,衛生署開始核發藥品優良製造證明書,並自民國95年起開辦臨櫃辦理業務。隨後於民國101年6月27日總統令修訂藥事法第57條第3項之規定,藥物製造符合藥物優良製造準則之規定,經中央衛生主管機關檢查合格,藥商取得藥物製造許可後,得向中央衛生主管機關申領證明文件。衛生福利部於民國102年8月8日公告訂定「藥物製造許可及優良製造證明文件核發辦法」。目前核發之GMP證明書分為藥品優良製造證明書(Manufacturing License)、英文GMP證明書(GMP Certificate)及輸歐原料藥GMP書面證明(Written Confirmation)共3種,相關申辦規定詳證照管理規定
 
三、 國內藥廠GMP推動歷程與現況
(一) 國內西藥製劑製造工廠
             國內西藥製劑工廠實施GMP之歷程可分為3大階段,包括:(1)民國66至77年之推動GMP、(2)民國84至94年之推動確效作業cGMP及(3)民國96年起之推動國際GMP標準。
1. 推動GMP(民國66至77年)
        民國66年10月衛生署派員赴日本瞭解西藥廠實施GMP情形,並開始規劃實施西藥廠GMP,當時我國西藥製劑廠家數約700-800餘家。民國71年1月13日經濟部與衛生署正式成立跨部會之「GMP聯合推動小組」,並於同年5月26日聯合發布「優良藥品製造標準」,公告西藥製劑廠實施GMP,並由GMP聯合推動小組負責輔導及推動,當時國內西藥製劑藥廠共計約550家。
        為確保藥品GMP制度之持續落實,衛生署自民國76年10月起,開始制度化執行GMP藥廠後續查核管理計畫,並自民國79年4月起由藥檢局負責規劃與執行;此期間國內西藥製劑廠亦減少到200多家。
 
2. 推動cGMP確效作業(民國84至94年)
        無菌製劑之製程操作應以最嚴謹的標準進行規劃與操作,衛生署於民國84年4月29日公告實施無菌製劑確效作業,且為提昇國民用藥品質與拓展我國產品外銷,更於民國88年5月公告「藥品優良製造規範」與「藥品確效作業實施表」,分三階段於5年內完成實施;至民國94年完成全面確效推動作業,我國符合cGMP西藥廠計163家。 
 
3. 推動國際GMP標準(民國96年起)
         隨著科技進步與全球化市場的發展,以及消費者對於藥品安全與品質要求不斷提高,採用國際GMP標準已為全球製藥產業的共同趨勢。衛生署繼推動實施藥品GMP及cGMP確效作業之後,復於民國93年著手規劃推動實施國際GMP標準,並於民國96年12月19日正式公告西藥製劑製造工廠實施國際GMP標準(PIC/S GMP),使我國西藥的製造品質,從品質要求、品質保證,進入以風險管理為基礎之品質管理,進一步與國際標準接軌;至民國103年12月31完成全面實施,我國符合PIC/S GMP西藥廠計110家。
 
(二) 國內原料藥製造工廠
            民國71年推動藥品實施GMP制度時,僅要求西藥製劑廠優先實施GMP,對於原料藥並未強制其實施,採階段性鼓勵的作法,主要為部分原料藥廠因應原料藥外銷至國外需檢附輸出國之GMP證明,遂向衛生署申請GMP評鑑查核。為確保原料藥之製造品質,衛生署於民國91年4月22日公告「原料藥作業基準(含生物製劑)及階段性鼓勵措施」,並採行建議醫院優先採用使用GMP原料藥之製劑及查驗登記優先審核等獎勵措施,鼓勵原料藥廠自主實施原料藥GMP。原料藥GMP檢查主要以原料藥品項進行查核,通過評鑑之原料藥品項則納入後續追蹤管理檢查,以持續確認其GMP符合性現況;鑒於生物藥品屬高風險產品,衛生署復於民國97年12月公告生物藥品應符合原料藥GMP。
 
         近年來原料藥安全事件層出不窮,尤以假甘油及Heparin事件最受注目,國際間對於原料藥之管理愈加重視;歐盟更要求自民國103年7月2日起,非歐盟會員國之原料藥廠應於原料藥進口至歐盟時,須提供當地國主管機關之聲明書(written confirmation),以證明其製造品質及所接受的管控皆等同於歐盟之水準,顯示原料藥實施GMP為勢在必行之國際趨勢。
 
         衛生署前於91年4月依ICH指引Q7A制訂公布「藥品優良製造規範-原料藥作業基準」,供製藥產業參考與遵循;衛生福利部復於102年5月依PIC/S組織公布之GMP指引(Part II)將前述原料藥作業基準進行更新,並更名為「西藥藥品優良製造規範-第二部(原料藥)」,為使製藥產業能充分瞭解相關規定,採中英對照方式公告相關條文,日後亦將配合PIC/S組織公布之新版GMP指引陸續更新。另,為落實製造品質之源頭管理,衛生福利部於102年9月公告,已領有原料藥許可證之原料藥品項,應自104年12月31日起全面符合GMP,使我國製藥品質管理邁入一個新的里程碑。
 
四、 輸入藥品製造工廠管理
(一)輸入藥品製造工廠資料書面審查
            我國對於輸入藥品製造廠之管理始於民國65年,凡申請輸入藥品查驗登記,應同時檢附國外製造廠之藥廠基本資料。民國77年為配合我國實施優良藥品製造標準(GMP Manufacturing Practice, GMP),須檢附國外製造廠之製造工廠資料(Plant Master File, PMF)並經前衛生署准予備查後,始得申請輸入藥品之查驗登記。隨著我國於民國84年公告實施無菌製劑滅菌確效作業,為與國內藥廠同步實施,自民國85年起,申請無菌製劑之國外藥廠PMF審查時,須同時檢送滅菌確效作業資料。前衛生署於民國96年公告「西藥製劑製造工廠實施國際GMP標準(PIC/S GMP)之時程」,自公告日起國內外藥廠同步實施,即PMF資料應符合PIC/S GMP之規範。
            考量我國已採用國際通行之PIC/S GMP標準,且衛生福利部(以下簡稱本部)食品藥物管理署(前衛生署食品藥物管理局)於102年成為PIC/S正式會員。本部食藥署基於風險管理原則,於102年公告修訂「國外藥廠工廠資料準備須知」,合理調整PIC/S會員國家境內藥廠之PMF審查強度,將審查標準與規定及應送審資料與注意事項予以整理。相關申辦規定詳工廠資料(PMF)申請
            基於國外藥廠之GMP現況亦應持續確認以確保輸入藥品之品質,本部食藥署於民國100年修訂發布「藥物製造業者檢查辦法修正案,增訂國外藥物製造業者之後續追蹤管理規定,自民國101年起對已核定符合PIC/S GMP之輸入藥品製造廠進行定期檢查,依風險評估原則每2~4年進行檢查。業者應於證明文件有效期間屆滿之6個月前主動提出「國外藥廠定期檢查申請」,未依檢查時程辦理檢查者,所屬國外藥廠無法認定持續符合規定,原GMP核備事項將不再認定有效。相關申辦規定詳國外藥廠後續檢查申請
 
(二)輸入藥品製造工廠實地GMP稽查
            依據民國90年5月23日前衛生署公告,輸入藥品製造廠自民國91年6月起亦須比照國內藥廠分三階段實施確效作業,並同意廠商除可檢附確效書面資料至署核備外,亦得以實地查廠方式替代。民國91年,前衛生署首次執行實地稽查作業,爾後為使法源依據更加明確,民國93年4月公布修訂「藥事法」,其中第57條規範國外藥物製造工廠應符合「藥物製造工廠設廠標準」,並於同年12月發布新修訂「藥物製造業者檢查辦法」,規定輸入藥品國外製造業者,應由我國代理商(藥商)繳納費用,並填具申請書及依書表所載之事項檢附該國外製造業者之工廠資料,向中央衛生主管機關申請檢查。目前實地查廠類型分為新案或定期檢查,新案主要為PMF新廠、新增劑型之申請案,後續檢查則為本署通知須接受定期檢查之輸入藥品國外製造業者。相關申辦規定、年度排程及歷年海外實地查廠統計數據詳海外查廠申請
 
(三)輸入藥品GMP藥廠現況
            輸入藥品製造廠之GMP管理方式包括書面審查及實地查廠,後續定期檢查則導入風險評估,每2~4年業者須主動向本署提出檢查,並同時加強國際藥品警訊監控及合作,以期與國內藥廠GMP管理達到一致性。歷年國外藥廠取得我國GMP核備情況詳通過GMP備查之國外藥廠名單
 
五、 輸入原料藥許可證符合GMP
         依藥物優良製造準則第三條及衛生福利部民國102年部授食字第1021150475號公告公告「西藥原料藥製造工廠實施藥品優良製造規範之方法及時程」之規定,領有藥品許可證之原料藥品項,其製造工廠應於104年12月31日前全面符合GMP,相關許可證之變更或展延申請案,自105年1月1日起,應符合GMP相關規定。廠商於辦理輸入原料藥許可證查驗登記時,必須檢附原料藥製造廠符合GMP之效期內備查函,方可取得藥品許可證、同意變更或展延。相關申辦規定詳輸入原料藥許可證符合GMP申請
 
六、 GMP風險管理與未來展望
         藥品GMP發展至21世紀,已從單純防止交叉汙染及防止混淆誤用(mixed up)要求,逐步導入新的品質觀念,強調以風險管理概念、涵蓋藥品生命週期品質系統管理、規範國際整合及促進國際合作,均成為各國藥品GMP管理的新挑戰。因應國際趨勢與挑戰,食品藥物管理署將持續建構符合國際水準之藥品GMP稽查品質系統,落實藥品GMP稽查作業。並規劃GMP藥廠風險管理機制,以期GMP管理早日與國際接軌。